2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）期间，上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈桢玥教授就一项关于EPA（二十碳五烯酸乙酯，IPE）在高糖环境中对脂蛋白(a)[Lp(a)]及非修饰低密度脂蛋白（LDL）氧化作用的研究进行了深入点评。该研究由美国布列根和妇女医院Preston Mason教授代表研究团队在大会上进行报告，揭示了EPA在抗氧化领域的独特潜力，为IPE作为多效性降脂药物的地位再添新证据[1]。IPE不仅以其降脂效果著称，更凭借其抗炎、抗栓、抗氧化及稳定/逆转斑块的能力，贯穿于ASCVD疾病进展的每一个环节，这也正是REDUCE-IT研究中IPE实现心血管获益达25%以上的原因所在[2]。
IPE多效性再添力证：显著抑制Lp(a)与LDL氧化，守护心血管健康
研究背景
Lp(a) 水平升高是心血管（CV）风险增加的独立风险因素，目前正在开发针对性的分子疗法。在2型糖尿病患者中，氧化型Lp(a)水平较非氧化型能更好地预测CV事件和血管内皮功能障碍。REDUCE-IT研究显示，在他汀类药物治疗的基础上，高纯度EPA制剂二十碳五烯酸乙酯（IPE）能够有效显著减少糖尿病和确诊CVD患者心血管事件。作为一种含有多个共轭双键的脂肪酸，EPA可通过以脂质为中心的强效清除机制抑制脂蛋白氧化。基于此，研究者测试了EPA在高糖条件下对 Lp(a) 和非修饰LDL氧化作用的影响，以模拟高血糖患者体内的某些方面。
研究方法
通过等密度离心法将 Lp(a)水平升高的患者中富集 Lp(a)至占总载脂蛋白B颗粒（ApoB）含量的41%。将 Lp(a) 和非修饰LDL样本在37℃的高糖（200 mg/dl）条件下与EPA（50 μM）一起孵育30分钟。然后对样本进行硫酸铜诱导氧化（20 μM），通过比色法监测定丙二醛（MDA）的形成来监测氧化过程。
研究结果
在高糖条件下，富含 Lp(a) 的血浆氧化增加，在4小时达到峰值，与基线相比增加了32倍（0.37±0.04 vs. 12.27±0.61 μM，P<0.001）。非修饰LDL在高糖环境中也明显氧化，但与 Lp(a) 氧化速率不同，其在3小时后达到峰值（0.28±0.09 vs. 10.91±0.93 μM，P<0.001）。EPA以时间依赖的方式显著抑制了Lp(a)和LDL氧化，在 Lp(a) （4小时）和LDL（3小时）达到氧化峰值后，EPA分别抑制了57%（5.29±0.25 μM，P<0.001）和81%（2.12±0.09 μM，P<0.001）的氧化效果。
研究结论
在高血糖条件下，EPA以时间依赖的方式抑制了富含Lp(a)的血浆和非修饰性LDL氧化。EPA的抗氧化活性可能源于其亲脂性和高度共轭的结构，这些特性使其在脂质水平较高的环境中清除自由基。EPA的强效抗氧化活性有助于降低糖尿病患者和 Lp(a) 升高患者的CV风险。
专家点评
《国际循环》今年8月儒道心学会议上，Dr.Nelson全面介绍了IPE不依赖于甘油三酯水平下降的降脂多效性获益机制，可全面降低心血管剩余风险。此次ESC年会又报道了“体外环境中高浓度葡萄糖促进Lp(a)氧化，EPA可抑制该途径”的研究。您如何理解该研究的数据？其对临床应用IPE有怎样的启发？
陈桢玥教授：ESC年会发布的这项基础研究揭示了EPA在抗氧化领域的非凡潜力，其发现值得讨论。高糖环境可以增加自由基的生成和氧化反应速率，并可通过影响抗氧化酶的活性和抗氧化物质的合成，降低抗氧化能力，使得氧化反应更容易发生。Lp(a)和非修饰的LDL被氧化后会加剧炎症和动脉粥样硬化进程，而抗氧化则能够降低心血管风险、保护血管内膜和稳定斑块。而EPA在此研究中展现出了强大的抗氧化能力，它以时间依赖的方式显著抑制了LP(a)和LDL氧化，这种双重抗氧化作用体现了EPA在保护心血管系统方面的多维度效应。
正如Nelson教授在今年的儒道心学会议上强调：IPE的心血管获益独立于基线TG水平和TG降幅，单纯TG水平下降只贡献了25%中的不到3%的心血管获益。IPE是真正具有降脂多效性的降脂药物，能够作用于动脉粥样硬化性疾病进展的每一个过程，具有降低TG水平、抗炎、抗栓、抗氧化、稳定/逆转斑块等多重心血管获益机制，可以全面的降低心血管剩余风险。
我们知道即使在LDL-C水平控制良好的情况下，Lp(a)的致动脉粥样硬化作用是LDL-C的6倍[3]，其水平升高与心血管事件风险增加显著相关，目前并无有效的针对性治疗手段。REDUCE-IT研究Lp(a)亚组数据显示，不论基线Lp(a)水平如何，IPE都可以一致性地降低心血管事件[4]。其结果再一次印证了IPE具有强大的降脂多效性，通过抑制Lp(a)的氧化，IPE与未来降低Lp(a)水平的药物联合应用将是一个完美的治疗方案。
《国际循环》REDUCE-IT研究ACS亚组显示，IPE用于近期ACS患者（12个月以内）获益37%，优于12个月以上ACS患者的22%，提示ACS患者应尽早使用IPE。近期ACS患者获益更大的结果是否与IPE多效性相关？您如何看待ACS患者的剩余风险管理？
陈桢玥教授：ACS患者是ASCVD人群中风险最高的人群，往往存在高炎症反应、交感神经兴奋、易损斑块等。在REDUCE-IT研究ACS亚组分析显示[5]，IPE用于12个月内的近期ACS获益更显著，风险下降37%（NNT=11），优于ACS发作≥12个月的患者，风险下降22%（NNT=21），支持ACS患者尽早启用IPE（4 g/d）治疗。一般来说，时间越长，降脂治疗带来的获益越大，该亚组分析显示患者短期获益更大，说明获益不完全来自脂质水平降低，更与ACS患者的炎症状态有关，进一步证实了IPE的抗炎作用。
ACS患者的易损斑块在血液循环中更容易破裂，导致血小板聚集等事件。因此，早期使用IPE治疗，可以从抗炎、抗血小板和抗氧化等多个角度更好地管理患者。众多循证证据支持IPE的终点获益，如EVAPORATE研究[6]等也发现IPE可使低衰减斑块减少17%，平均约每个月减少1%。且纤维斑块、钙化斑块、总非钙化斑块、总斑块体积在IPE治疗组均观察到不同程度的显著减少。对于ACS患者来说，早期干预的获益更大。因为越靠近首发事件，复发风险越高。早期使用IPE可以抑制事件复发的高峰，提高治疗的性价比。因此，对于ACS患者来说，尽早使用IPE非常重要。
总结
新的研究证据不断出现，为IPE在全面降低心血管剩余风险中的独特价值夯实基础。2024年美国最新糖尿病、心肾和代谢疾病管理的多学科实践指南对于脂质管理、ASCVD抗炎，均作了IPE治疗推荐[7]。及早应用IPE以最大化患者获益的理念，特别是针对ACS患者，强调了早期干预对于改善心血管预后的重要性。未来，IPE与其他降脂药物的联合应用，有望为心血管疾病的防治开辟更广阔的前景。
参考文献：
[1] S Sherratt ， P Libby， et al. High glucose enhanced lipoprotein(a) [Lp(a)] oxidation in a manner inhibited by eicosapentaenoic acid (EPA) in vitro. 2024 ESC.
[2] Neila Sayah， Deepak L Bhatt， Michael Miller， et al. Icosapent ethyl following acute coronary syndrome: the REDUCE-IT trial， European Heart Journal， Volume 45， Issue 13， 1 April 2024， Pages 1173–1176， https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad889
[3]Bj?rnson E， Adiels M， Taskinen M R， et al. Lipoprotein (a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2024， 83(3): 385-395.
[4]Szarek M， Bhatt D L， Miller M， et al. Lipoprotein (a) blood levels and cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2024， 83(16): 1529-1539.
[5] Steg PG， Bhatt DL， Miller M， et al. ACC 2023.
[6]Budoff Matthew J， Muhlestein Joseph B， Bhatt Deepak L et al. Effect of Icosapent Ethyl on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Elevated Triglycerides on Statin Therapy: A prospective， placebo-controlled randomized trial (EVAPORATE): Interim Results.[J] .Cardiovasc. Res.， 2020.
[7]Handelsman Y， Anderson JE， Bakris GL， et al. DCRM 2.0: Multispecialty practice recommendations for the management of diabetes， cardiorenal， and metabolic diseases. Metabolism. 2024 Jun 4:155931.