编者按:高强度他汀类药物治疗可逆转冠状动脉粥样硬化。他汀类药物基础上加用前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）治疗，可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平并改善临床结局。2022年ACC会议上横空出世的PACMAN AMI研究使用连续冠状动脉多模态成像观察了阿利西尤单抗（Alirocumab）对急性心肌梗死（AMI）患者非罪犯血管斑块负荷、成分和类型的影响，让众多心血管医生对PCSK9i的临床使用有了更深的认知理解。

近期正在召开的心血管盛宴欧洲心脏病学大会（ESC）发布了PACMAN AMI的亚组分析结果！研究结果由北京积水潭医院刘巍教授来解读，让我们一起来学习一下。

PACMAN AMI主研究讲了什么！

首先让我们一起来复习一下PACMAN AMI主研究的内容！

PACMAN AMI研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组300例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI患者。患者在接受高强度他汀类药物治疗（瑞舒伐他汀20 mg每日）基础上，随机接受每两周一次皮下注射阿利西尤单抗（150 mg；n=148）或安慰剂（n=152）治疗，第一次注射为罪犯血管病变PCI后24小时内，持续52周（图1）。

在PCI后24小时内和52周时使用三种冠脉内影像学手段对两个非梗死相关动脉进行评估：冠状动脉血管内超声（IVUS）、近红外光谱（NIRS）和光学相干断层扫描（OCT）。主要终点为从基线到第52周的IVUS衍生的动脉粥样硬化体积百分比（Percent atheroma volume，PAV）的变化。两个次要终点分别是从基线到第52周，NIRS衍生的4 mm内最大脂质核心负荷指数（max LCBI 4 mm）和OCT衍生的最小纤维帽厚度（FCTmin）的变化（图2）。

结果表明：与安慰剂相比，阿利西尤单抗组PAV的平均变化下降更显著，动脉粥样硬化体积显著减少，max LCBI 4 mm下降更显著，FCTmin显著增加。此外阿利西尤单抗组显著减少了重复支架置入手术（图3）。

结果表明，AMI患者在高强度他汀类药物治疗基础上加用阿利西尤单抗，能够更有效地降低PAV和脂质负荷，增加FCTmin，稳定、逆转非梗死相关动脉斑块。

PACMAN AMI的三个亚组分析！

看完了主研究，下面进入到我们今天的正题。2023ESC上发表的三个亚组分析分别从影响冠状动脉多模态成像变化的临床因素分析、冠脉功能学分析、免疫细胞基因表达相关分析三个角度对PACMAN AMI进行了新解读！

亚组1：三种影像学改变均显著的患者究竟有何特征？

背景及目的

对于冠心病患者，动脉粥样硬化斑块体积的减少和斑块稳定性的增加同样重要，都可以显著改善患者的预后。但是同时表现出动脉粥样硬化体积减小和斑块稳定（定义为斑块脂质含量减少和纤维帽厚度增加）的患者有何临床特征尚不清楚。

方法及结果

研究共纳入265例接受高强度他汀类药物治疗的患者（537例非梗死相关冠脉）。研究引入一个新概念，即“三重逆转”。同时表现出动脉粥样硬化体积减小和斑块稳定即为“三重逆转”，由PAV减少、max LCBI 4mm减少和FCTmin增加的综合存在来定义。在一年的随访中评估有或没有“三重逆转”的患者的临床结果。

199例（75.1%）患者显示PAV降低，180例（67.7%）患者max LCBI 4mm降低，172例（77.6%）患者FCTmin增加，共有84例（31.7%）患者出现“三重逆转”（阿利西尤单抗组为40.8%，安慰剂组为23.0%，P=0.002，图4）。在PAV减少、max LCBI 4mm减少或FCTmin增厚的组中，“三重逆转”患者的百分比相似（分别为42%、51%、49%，P=0.30）。

有“三重逆转”的患者和无“三重逆转”的患者相比，有“三重逆转”的患者LDL-C（-27.1[37.7至-16.6] mg/dl，P<0.001）和载脂蛋白B水平（-18.5 [-26.0至-11.0] P<0.001）下降更多。有”三重逆转“的患者中，PAV（-1.54[-2.14至-0.95]%，P<0.001）与max LCBI 4mm （-111.24 [-140.46至-82.02]，P<0.001）显著降低，FCTmin（56.39 [38.67-74.11] m，P<0.001）显著增加。在多变量分析中，与“三重逆转”独立相关的因素包括较高的基线max LCBI 4mm（1.03，1.01-1.06，P=0.013）和阿利西尤单抗治疗（2.83，1.57-5.16，P=0.001）。与没有三重逆转的患者相比，有“三重逆转”的患者死亡、心肌梗死和缺血驱动的血运重建的复合临床终点在发生率较低（8.3% vs. 18.2%，P=0.042，图4）。

结论

在接受高强度降脂治疗的急性AMI患者中，有三分之一发生了“三重逆转”。阿利西尤单抗治疗和斑块较高的脂质积累是“三重逆转”的独立预测因子。“三重逆转”与心血管不良事件发生率降低相关。

亚组2：阿利西尤单抗对冠脉狭窄率及冠脉功能学影响如何

背景及目的

阿利西尤单抗对冠状动脉功能学和冠脉直径狭窄率的影响尚不清楚。研究目的为评价阿利西尤单抗对AMI患者非梗死相关动脉功能学及狭窄率的影响。

方法及结果

研究使用三维定量冠状动脉造影（3D-QCA）评价血管造影直径狭窄率（DS%），使用定量血流分数（QFR）评价冠脉功能学。在基线和52周随访时，对任何直径≥2.0毫米且3D-QCA DS%＞25%的非梗死相关动脉进行QFR和3D-QCA评估。亚组分析的主要终点是从基线到随访平均QFR增加的患者数量，次要终点是3D-QCA DS%的变化。

共193例患者282例非梗死相关动脉被纳入分析。阿利西尤单抗组和安慰剂组的基线QFR（0.96 vs. 0.96，P=0.593）和DS%（36.96±7.88% vs. 36.63±8.46%，P=0.742）无显著统计学差异。随访52周时，阿利西尤单抗组50/94（53.2%）的患者QFR显著增加，安慰剂组40/99（40.4%）的患者显著增加（Δ=12.8%；OR=1.7，95%CI：0.9-3.0；P=0.076）。当排除QFR>0.95的非梗死相关动脉时，阿利西尤单抗组37/57（64.9%）患者的QFR增加，安慰剂组为22/50（44.0%）（Δ=20.9%；OR=2.4，95%CI：1.1~5.2；P=0.031）（图5）。

相比于安慰剂组，阿利西尤单抗组DS%改善显著（Δ=-2.54%，95%CI -4.51至-0.57；P=0.012）（图6）。

结论

与安慰剂相比，阿利西尤单抗治疗AMI患者52周后，血管造影的DS%显著下降。虽然与安慰剂相比，阿利西尤单抗未观察到冠脉血流动力学的总体改善，但在基线QFR ≤0.95的患者中发现了阿利西尤单抗的潜在获益。

亚组3：阿利西尤单抗治疗是否能改变免疫细胞基因表达和功能

背景及目的

中性粒细胞和中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）的形成与动脉粥样硬化的发展和进展有关，而高水平的LDL与中性粒细胞活化有关。本亚组分析旨在确定通过阿利西尤单抗积极降低LDL对中性粒细胞活化和促炎标记物免疫细胞基因表达的影响。

方法及结果

研究共纳入38名患者及30名健康对照（健康和预防中心的常规体检中招募），通过连续密度梯度离心分离中性粒细胞和外周血单核细胞（PBMC），通过定量PCR评估炎性标志物基因（IL-1b、IL-6、TNFa、X-box结合蛋白（XBP）1、caspase 1（CASP1）和NLRP3）的表达。在存在或不存在PCSK9的情况下，使用钙离子载体刺激中性粒细胞进行NETs形成，检测双链（ds）DNA的释放。对血浆样本进行NETs标记物（dsDNA、瓜氨酸化组蛋白H3、中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶）的筛查。

随访52周后，AMI患者体外形成NETs的概率显著高于健康对照组。但是只有注射阿利西尤单抗的患者表现出明显高于对照组的NETs释放，安慰剂组NET释放并未出现明显升高。单独使用PCSK9进行额外刺激可以减少所有队列中NETs的形成。这种效应在接受阿利西尤单抗治疗的患者中显著更高。在接受阿利西尤单抗治疗的患者中，CASP1、IL-1b、IL-6和XBP 1的相对基因表达较高（图7）。健康对照组和治疗组的血浆NETs标记物没有差异。

结论

PCSK9可能具有影响免疫细胞活化的作用。但是如果没有额外的炎症刺激破坏稳定状态，单纯的降脂治疗不会直接转化为更高的血浆NETs水平。

总 结

2022年PACMAN AMI研究横空出世，首次检验了PCSK9i阿利西尤单抗对“易损斑块”的影响，使用三种成像技术检验了降脂治疗对冠状动脉斑块脂质成分含量的影响，证明PCI后24小时内启用阿利西尤单抗并治疗52周，能够持续降低LDL-C，并观察到稳定和逆转斑块的疗效。

2023ESC会议又为我们呈现了PACMAN AMI研究的亚组分析，让我们对PCSK9i阿利西尤单抗有了更深层次的理解，对于斑块本身来讲，阿利西尤单抗可以更好地减少动脉粥样硬化体积和稳定斑块；对冠脉整体狭窄及功能学来讲，阿利西尤单抗可以显著改善狭窄率并且在QFR≤0.95的患者中具有功能学的获益；在基因表达层面，仍需更深层次地探索阿利西尤单抗带来的获益！

专家简介

刘巍教授

北京积水潭医院心内科主任，主任医师，博士研究生导师在首都医科大学附属北京安贞医院心内科工作15年，先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院，日本东邦大学大森医院心血管介入中心，美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训。擅长冠心病诊治，结构性心脏介入治疗。在国内首先开展准分子激光治疗复杂冠心病。目前担任欧洲心脏病学会委员，美国心脏病学会委员，中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员，北京医学会心血管分会理事，青委会副主任委员，中国医师协会心血管分会结构学组委员等，北京生理学会理事。