亿腾医药宣布，重磅明星产品唯思沛®（IPE，二十碳五烯酸乙酯软胶囊）（英文名VASCEPA®）已于今日获批。与其他ω-3混合鱼油产品不同，IPE是一种采用专利技术生产的原研高纯度EPA单分子处方药，是迄今为止FDA批准的唯一一款可以降低ASCVD（动脉粥样硬化性疾病）风险的降甘油三酯处方药物。2019年发表的REDUCE-IT研究是血脂领域里程碑意义的突破，研究表明在他汀、降压、抗血小板等药物充分治疗的基础上加用IPE，可进一步减少25%的5P MACE心血管事件，NNT为21例，降低20%的心血管死亡、31%的非致死性心梗和28%的非致死性卒中。基于这一强力循证结果，唯思沛®已获得全球50多部指南、共识的推荐，2023中国血脂管理指南积极推荐IPE[1]，用于ASCVD伴甘油三酯升高(TG>2.3 mmol/L)的患者以降低ASCVD风险，推荐级别为II a类。
表1. 中国血脂管理指南（2023年）对高TG的管理推荐[1]
甘油三酯（TG）升高与心血管疾病风险增加密切相关，是心血管疾病的独立危险因素。TG主要存在于TRL（乳糜微粒和极低密度脂蛋白及其残粒）中，TRL残粒中的胆固醇成分被统称为残粒胆固醇(RC)，在多项研究中被证实与甘油三酯呈线性相关，TG或RC水平升高皆被证实可致心梗风险升高。此外，TRL/RC还是导致心血管剩余风险增加的重要因素。即使LDL-C达到指南推荐的理想水平，仍有约70%的心血管疾病剩余风险持续存在。新型甘油三酯药物唯思沛®的获批上市，为一线临床医生进一步控制ASCVD风险提供了新的治疗选择。
专家寄语
马长生教授 首都医科大学附属北京安贞医院
在我国，ASCVD为主的心血管疾病（CVD）是居民首位死因，ASCVD 疾病防控形势严峻。甘油三酯升高与心血管残余风险密切相关。REDUCE-IT研究充分证明唯思沛®治疗CVD的价值：在他汀、降压、抗血小板等充分治疗基础上联合唯思沛®，可进一步减少5P MACE高达25%。ASCVD二级预防和糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的一级预防人群，都可从唯思沛®的应用中获益。唯思沛®来到我国，为临床提供了更优的CVD药物选择。希望医生们充分了解该药物治疗ASCVD伴甘油三酯升高的优秀疗效，并积极应用于临床实践，为患者带来更大获益，并最终减轻我国ASCVD疾病负担。
霍勇教授 北京大学第一医院
唯一可以降低ASCVD事件的甘油三酯药物唯思沛®在中国获批上市，是广大心血管医生的一大幸事。REDUCE-IT研究是过去30年来心血管领域里程碑意义的突破，大大提升了TG靶标在ASCVD防控中的作用。唯思沛®在中国上市，无疑将填补国内甘油三酯优化管理领域的空白，REDUCE-IT研究显示在心血管的各个常见高危人群ACS/PCI/MI/CABG中都具有一致性且更大的获益，这将为我国CVD防治事业提供更有力的武器。期待唯思沛®的上市，能够推动中国心血管医疗行业向着更好、更快、更强的方向发展，为实现健康中国2030的宏伟目标贡献力量。
李建军教授 中国医学科学院阜外医院
首先热烈祝贺IPE，即二十碳五烯酸乙酯（唯思沛®）的成功上市。唯思沛®将会为我们所有的中国心血管专家提供一个改善心血管疾病、抗动脉粥样硬化疾病预后的有力武器，同时也为我们广大的老百姓提供了有效的抗击动脉粥样硬化心血管疾病的药物选择，也为迎接中国心血管疾病的拐点早日到来做出应有的贡献。2023中国血脂管理指南也基于REDUCE-IT研究的循证结果，积极推荐IPE用于ASCVD伴TG升高(>2.3 mmol/L)的患者以降低ASCVD风险。我们期待唯思沛®惠及更多中国血脂异常患者，在真实世界中发挥其应有的价值。
心血管领域里程碑意义的突破---REDUCE-IT研究
REDUCE-IT是一项国际性的心血管结局研究，旨在评估唯思沛®对基于他汀治疗LDL-C控制在41-100 mg/dL（基线中位数75 mg/dL，1.9 mmol/L），甘油三酯水平升高在135-499 mg/dL之间（基线中位数216 mg/dL，2.4 mmol/L）已确诊的心血管疾病（二级预防，占71%）或糖尿病且伴有2种及以上心血管风险因素（一级预防，占29%）成年患者的心血管风险降低作用。
REDUCE-IT研究开始到结果发布历时超过7年，对来自全球11个国家400多家中心的8179名患者进行随访，其研究设计于2017年3月发表于Clinical Cardiology杂志；主要研究结果于2018年11月发表在《新英格兰医学杂志》上；REDUCE-IT全部心血管事件风险降低的研究结果于2019年3月发表在《美国心脏病学会杂志》。与安慰剂组相比，给予4 g/d的唯思沛®可显著减少25%的主要心血管事件（5P MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、冠状动脉血运重建和需要住院的不稳定心绞痛）；数据具有高度统计学意义（HR=0.75，95%CI:0.68-0.83，P＜0.001）[2]（图1）。此外，IPE与较低的总心血管不良事件相关。与安慰剂相比，IPE治疗降低了总缺血性事件发生率（61/1000患者年 vs. 89/1000患者年，RR 0.70，95% CI:0.62-0.78，P<0.0001）、关键次要终点以及主要和次要复合终点的每个组成部分的事件总数[3]（图2）。
图1. REDUCE-IT研究主要终点和次要终点
图2. REDUCE-IT研究首次和后续主要复合终点事件的分布
基于REDUCE-IT这一突破性的心血管结局研究结果，FDA在2019年批准了唯思沛®用于已确诊心血管疾病或糖尿病伴≥2种其他心血管疾病危险因素的伴甘油三酯（TG）水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者，以降低心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗的风险。该研究的首席PI、哈佛医学院医学教授、布列根和妇女医院心血管介入治疗项目执行主任Deepak L. Bhatt表示：“FDA批准唯思沛®作为他汀类药物治疗的补充，以降低心血管事件的风险，是心血管预防的一个重要里程碑。同时是近30年前他汀类药物问世以来，心血管疾病预防领域重大的更新变化。许多患者将受益于这一历史性的医疗进步。”REDUCE-IT研究备受业界瞩目，自发表以来也吸引了广大心血管专家的目光，围绕着研究结果展开了诸多讨论。
REDUCE-IT研究中5P MACE事件下降高达25%，如何理解这一研究结果？
REDUCE-IT研究主要终点Hazard Ratio为0.75，其95%置信区间为0.68-0.83，显示了研究结果的高度可靠性。此外，研究设计中期分析（中位随访2.9年、3.7年）与最终分析（中位随访4.9年）结果一致，所有亚组包括PCI、ACS、MI、Renal、糖尿病、卒中、PAD等患者人群的获益与主要终点结果具有一致性，二级预防和高危一级预防人群中的获益也是一致的（图3-5）。这充分说明了REDUCE-IT研究发表以来，经受住了来自全球心血管专家严苛的检验，并推动了全球超过50部指南/共识/科学声明的更新，积极推荐IPE用于降低ASCVD风险。
图3. REDUCE-IT PRIOR MI研究主要复合终点
图4. REDUCE-IT CABG研究首发和后续主要复合终点事件的分布
图5. REDUCE-IT PCI研究首发和后续主要复合终点事件的分布
图6. 近期急性冠状动脉综合征患者<12个月的主要综合终点的总体事件（首次和后续）
如何理解不同鱼油产品的心血管终点研究结果差异？
EPA水平是IPE临床获益的关键。REDUCE-IT研究显示，血清EPA水平与心血管风险呈负相关，且存在剂量反应关系。在研究中，IPE组EPA的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关关系。最高EPA三分位组的相对风险降低37%，是最低三分位组的2.5倍（P＜0.0001）（图7）。同时对不同研究用药的EPA浓度进行对比发现，STRENGTH研究（阴性）中EPA水平则远低于JELIS和REDUCE-IT研究（90 μg/ml vs. 170 μg/ml vs. 158 μg/ml）。这提示血清EPA水平可能需要达到一定阈值，方能实现心血管获益。2022AHA最新公布：RESPECT-EPA研究主要终点的事后分析也进一步支持治疗后EPA水平是获益的关键。高纯度EPA制剂是体内达到有效EPA水平的保证。
图7. 最高EPA三分位组的相对风险降低37%，是最低三分位组的2.5倍
IPE的心血管获益机制是什么？
EPA具有多重心血管保护作用机制，IPE通过广泛的多效性机制在多个靶点中断心血管疾病连续体，虽然尚未完全阐明具体机制，其涉及的获益机制主要包括抗炎、调节脂代谢、抗血栓作用。EPA可增加炎症的内源性促分解介质消散素（Resolvins D/E）生成，以缓解炎症。EPA还可增加抗炎介质LTB5生成，并减少促炎介质LTB4生成，以促进炎症消退、延缓斑块进展并改善粥样硬化。EPA既可增加促聚集的TXA3形成，也可增加抗聚集的PGI3形成。整体来看，TXA3血小板聚集作用较弱，故EPA主要表现为PGI3的作用，即抗血小板聚集，促进血管舒张。EVAPORATE研究进一步证实，在他汀基础上联用IPE可使冠脉低衰减斑块（不稳定斑块）体积缩小17%（P=0.0061）[4]（图8）。
图8. 基线与随访中两组斑块水平的变化
2023 ACC大会最新发布数据显示，EPA潜在的抗血栓形成和抗氧化机制有助于减少缺血性事件。研究结果显示，相比DHA，EPA对载脂蛋白B具有强大的抗氧化作用[5]；与DHA相比，EPA在细胞膜中具有强大的抗氧化作用[6]；EPA影响炎症条件下血小板活化和血栓形成相关蛋白的表达[7]（图9）。
图9. EPA潜在的抗血栓形成和抗氧化机制有助于减少缺血性事件
参考文献：
1.中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年)[J]. 中国循环杂志，2023，38(3):237-271. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001.
2. Bhatt DL， Steg PG， Miller M， et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia[J]. N Engl J Med， 2019， 380(1): 11-22. DOI: 10. 1056/NEJMoa1812792.
3. Bhatt D L， Steg P G， Miller M， et al. Effects of icosapent ethyl on total ischemic events: from REDUCE-IT[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2019， 73(22): 2791-2802.
4. Budoff MJ， Bhatt DL， Kinninger A， et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial[J]. Eur Heart J， 2020， 41(40): 3925-3932.
5. Samuel CR R. Sherratt et al.Comparing the effects of pharmaceutical grade mineral oil， corn oil， eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) in a model of atherosclerosis in vitro JACC March 7， 2023 Volume 81， Issue 8， suppl A Presentation Number: 1691-005.
6. ESamuel CR R. Sherratt et al. icosapentaenoic acid (EPA) modulated expression of proteins linked to platelet activation and thrombosis in vascular endothelial cells during inflammation JACC March 7， 2023 Volume 81， Issue 8， suppl A Presentation Number: 1255-029.
7. ESamuel CR R. Sherratt et al. Pharmaceutical grade mineral oil and corn oil do not influence phospholipid membrane oxidation rates compared to omega-3 fatty acids in vitro JACC March 7， 2023 Volume 81， Issue 8， suppl A Presentation Number: 1082-05.