“如果降压药物都达到相同的血压控制率，那么它们之间就没有差别了吗？从我们的研究看来，并非如此。”[1]
——A.Gupta教授，ASCOT-Legacy研究者
针对我国心血管疾病危险因素高发的现状，降低心血管疾病发病率与死亡率是一项长期而艰巨的任务，如何实现治疗的长期获益、改善疾病转归一直是临床医生非常关心的问题，记忆效应的发现和发展为我们提供新方向和思路。
从RCT研究看降压治疗的“记忆效应”
2018年欧洲心脏病学会议（ESC）公布的ASCOT-Legacy研究[1]引起学术界对降压治疗记忆效应的关注，从近几年发表的大型RCT研究来看，降压治疗的记忆效应并非偶然现状，HOPE-TOO[2]、ADVANCE-ON[3]和ASCOT-Legacy[1]等研究均证实了降压治疗的记忆效应。
2005年发表的HOPE-TOO研究纳入4528例患者，分别接受血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或安慰剂治疗4.5年后继续随访2.6年。结果显示，先前接受ACEI治疗的患者较对照组患者心肌梗死风险降低19%（如图1），血运重建率降低16%，新发糖尿病风险降低34%，患者对以往的治疗显示出明显的“记忆”现象，且这种现象在不同风险水平患者中均存在。
图1. 随访期内ACEI组和安慰剂组患者累计心肌梗死发生率比较（HOPE-TOO）
ADVANCE-ON[3]和ASCOT-Legacy[1]研究进一步发现早期强化降压治疗时“记忆”现象更加明显，尤其是通过早期联合或固定复方制剂（SPC）治疗方案，与单药治疗相比能强效降低血压，能更早实现血压达标，并引发机体根据最初的治疗水平产生记忆，并做出持久的反应，更大程度逆转和延缓血管和靶器官受损，带来的长期心血管获益越显著，这种获益即使在停止研究干预后仍存在。
ADVANCE研究[4]是迄今为止全球规模最大的糖尿病前瞻性临床研究，共纳入2型糖尿病患者11 140例，患者随机接受培哚普利/吲达帕胺SPC治疗或安慰剂治疗，平均随访4.3年。
ADVANCE-ON研究[3]在此基础上，对8494例受试者延长随访6年，仍可观察到在全因死亡和心血管病死亡终点方面，接受培哚普利/吲达帕胺SPC治疗的患者人群出现虽有减弱但仍具统计学意义的风险降低。该研究表明，使用培哚普利/吲达帕胺SPC早期强化降压治疗可使2型糖尿病患者长期生存获益（如图2）。
图2. 随访期内活性药物组和安慰剂组患者全因死亡率与心血管死亡率比较（ADVANCE-ON）
ASCOT[5]降压分支研究平均随访5.5年，与阿替洛尔/苄氟噻嗪相比，氨氯地平/培哚普利组平均血压降幅略大于阿替洛尔组（2.7/1.9 mm Hg），氨氯地平/培哚普利联合治疗组全因死亡风险、心血管病死亡风险、主要心血管事件和卒中事件风险皆显著下降?
ASCOT-Legacy研究[1]进一步对其中8580例英国受试者进行长期死亡率随访研究，中位随访时间为15.7年。在排除患者个体影响后，与对照组阿替洛尔/苄氟噻嗪组相比，氨氯地平/培哚普利治疗组全因死亡、心血管疾病死亡、冠心病死亡和卒中死亡风险仍有下降趋势，其中，卒中死亡风险降低29%（P=0.0305），具有统计学意义。
该研究结果表明，即使血压降幅基本相同，氨氯地平/培哚普利治疗也能对靶器官产生更好的保护作用（如图3）。
图3. 随访期内不同药物组患者卒中死亡风险比较（ASCOT-Legacy）
是否所有降压药物均存在记忆效应？
2019年，Thomopoulos等[6]对不同降压药物的记忆效应进行系统分析，研究结果表明，降压药物在试验周期结束后仍具有降低心血管死亡风险的效应，研究同时发现，与其他降压药物相比，ACEI类药物在试验周期结束后降低心血管死亡风险的优势更突出，其他类药物在记忆效应之间则不表现出显著差别。
探寻“记忆效应”的起源与发展
1990年，Roy等[7]首次提出“记忆”现象，并将这种现象定义为“代谢记忆（metabolic memory）”或“记忆效应（legacy effect）”。随后DCCT研究[8]后续观察性随访——糖尿病干预和并发症流行病学（EDIC）研究[9]验证了“记忆效应”的存在。
EDIC研究中，研究人员将原常规治疗组患者转为接受强化治疗，而强化治疗则有所松懈，随着随访时间延长，两组患者HbA1c水平逐渐趋于一致，随访11年发现早期强化治疗带来的微血管并发症获益持续存在，且大血管并发症获益逐渐显现，证实早期强化治疗可同时降低患者的远期微血管和大血管并发症发生风险，显示早期试验周期内的强化治疗能带来持续长期影响，即机体对既往治疗和干预存在“记忆效应”。
我国早年开展的大庆研究也发现并验证了“记忆效应”的存在。大庆研究[10]于1986年纳入577例糖耐量受损患者，干预组进行6年生活方式干预，停止干预后继续随访14年，发现早期干预组患者糖尿病发生率降低43%，重度视网膜病变累计发生率下降47%。
继续随访3年后，干预组患者出现死亡风险获益，心血管死亡风险下降41%，全因死亡风险降低29%。大庆研究验证“记忆”现象的存在，同时发现早期生活方式干预能为糖耐量受损患者带来靶器官保护和死亡硬终点的获益。
同时不断有学者在降压、他汀治疗等长期随访研究中也看到“记忆效应”现象——在已脱离随机试验的患者人群中，试验周期内的治疗仍能产生长期获益。有学者对记忆现象的相关论文进行系统性分析[11]，发现有21项记忆效应阳性研究，而阴性研究仅为3项（如图4）。
而且记忆效应的观察时间通常都大于10年，提示记忆效应对慢性心血管疾病的影响是一个非常长期而持久的过程，对短期内是否存在记忆效应仍是一个不确定问题。
图4. 记忆效应系统性分析结果
辩证看待“记忆效应”理论
从药物治疗来看，早期强化治疗带来的记忆效应是一种保护机制，但对一些不良生活方式和危险因素，记忆效应却带来危害。研究显示[12]，既往吸烟者即使完全戒烟，吸烟行为对心血管疾病造成的损害仍会持续一段时间，与从未吸烟者相比心血管事件风险仍较高。
而对肥胖人群，即使减肥后体重达到正常范围，仍会加速糖尿病肾病进展[13]。提示我们要对存在危险因素的人群进行早期管理，控制损伤性记忆效应。
同时，记忆效应作为一种身体的长期反应机制，并非所有临床研究都证实存在记忆效应现象。一项澳大利亚国家高血压（ANBP2）研究[14]纳入5378例老年高血压患者，平均年龄71.8岁，在研究期间，3250例患者接受降压治疗，而2128例患者未接受降压治疗，随访4.1年后，所有患者返回自然干预状态并进行6.7年随访，研究显示，早期接受降压治疗并不能降低长期死亡风险，在老年人群中未发现预期记忆效应。
而HYVET研究[15]入选3845例老年高血压患者，结果显示，接受吲达帕胺+培哚普利的患者在第二年可使80岁以上老年高血压患者卒中等心脑血管事件显著减少，且在两年研究周期结束后，后续随访结果显示出持续获益（如图5）。
HYVET研究结果提示，在短期临床研究中也可能存在记忆效应；同时，记忆效应的存在可能与患者疾病危险程度、治疗持续时间和治疗方案等有关，而记忆效应是否在中青年人群中也存在异质性，未来还需进行更加深入的研究。
图5. 随访期内活性药物组和安慰剂组患者全因死亡率、卒中死亡率与心力衰竭发生率比较（HYVET）
探索“记忆效应”的病理生理学机制
“记忆效应”的形成机制尚未十分明确，部分学者提出“记忆效应”的螺旋模型[16]。模型指出记忆存在于机体的每个器官中，器官记忆的形成与不同“外界”刺激有关。当外界刺激如高血压、高血糖等危险因素出现时，将通过细胞间介质如神经内分泌系统、细胞因子和微RNA等，刺激实质细胞、基质细胞和免疫细胞，呈螺旋状逐步影响不同器官，并形成相应记忆。
即使当这种刺激消失时，由于刺激记忆的存在，身体器官仍处于被刺激的状态，最终导致靶器官受损和临床疾病。基于记忆效应的螺旋线上升机制，越早去除或减轻刺激因素，危险因素的损伤性记忆效应越容易被逆转，靶器官受损和疾病进程也将逐步延缓（如图6）。这也提示了老年人记忆效应更难显现的原因，因老年人的病程长，记忆效应的螺旋线模型已处于晚期定型阶段，即使接受治疗也难以改变原有损伤性记忆效应。
图6. 记忆效应形成的螺旋模型机制
螺旋模型似乎能较好的解释糖尿病、高血压治疗的记忆效应。研究发现[7]，高糖状态通过诱导过氧化物的产生和线粒体蛋白的糖基化，引起糖尿病并发症的发生发展。在这里，高糖状态是“外界”刺激，而糖尿病并发症则是不同器官对刺激的反馈。
在记忆效应的影响下，即使高糖状态消失，高糖刺激仍存在，晚期即使起始胰岛素治疗控制血糖，仍不能有效遏制并发症的发生和发展；而早期强化治疗或生活干预的患者不存在高糖记忆，同时在治疗过程中产生新的干预记忆，因此，能在长期随访中获益。
在降压治疗中，这一过程相似。研究发现[17]高血压患者RAAS系统高度激活，Ang II水平升高，Ang II通过增加活性氧（ROS）的产生，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，增加产酸性细胞因子（TGF-β）的合成，降低基质金属蛋白酶（MMPs）活性，最终导致患者出现靶器官受损，如病理性血管重构，血管壁硬度增加，外周阻力增加等，靶器官受损是引起多种心血管疾病和死亡的重要原因。
在降压治疗中，RAAS抑制剂尤其ACEI类药物显著降低患者Ang II水平，阻断Ang II不利刺激对靶器官的作用，同时在治疗过程中形成新的治疗记忆，实现降压目标的同时对抗血管炎症和重构，减少血管纤维化和血管壁硬化，减少微血管与大血管并发症，最终实现靶器官的全面保护（如图7）。
在记忆效应的作用下，这种变化是持续的，即使当患者停用ACEI类药物或转换为其他降压药物后保护作用仍存在。这也从机制上解释了ACEI类药物记忆效应优于其他药物的原因。
图7. RAAS系统与ACEI记忆效应机制
总 结
“记忆效应”的发现为临床血压、血脂和血糖等危险因素的早期、强化和综合管理提供理论基础，对高血压、糖尿病和血脂异常等疾病的防治具有重要指导意义。一方面，通过早期生活方式改变可有效预防疾病的发生发展；另一方面，通过早期强化治疗可显著降低患者心血管风险及死亡风险，长期获益。
同时，记忆效应也强调起始治疗方案和干预时机的重要性，尤其是在高血压治疗方面，以血管紧张素酶抑制剂培哚普利为基础的联合降压治疗近年来积累较多的大型循证医学证据，显示其能获得显著的心血管获益，即使在停止降脂和降压治疗后，记忆效应仍产生持续稳定的获益，为患者带来靶器官保护。同时，记忆效应的保护机制仍不明确，未来还需进一步深入研究。
参考文献
1. Gupta A， Mackay J， Whitehouse A， et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial [J]. The Lancet， 2018， 392(10153): 1127-1137.
2. Bosch J， Lonn E， Pogue J， Arnold MO， Dagenais GR， Yusuf S. HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes. Results of the HOPE Study Extension [J]. Circulation 2005; 112: 1339–46.
3. Zoungas S， Chalmers J， Neal B， et al， for the ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes. NEJM. 2014; 371:1392-406.
4. Huisman M V. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial [J]. Netherlands Heart Journal， 2007， 15(1):25-27.
5. Dahlof B， Sever P S， Poulter N R， et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required， in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-B [J]. Lancet， 2005， 366(9489):895-906.
6. Thomopoulos C， Antza C， et al. Legacy effect on mortality in antihypertensive drug comparison trials: a meta-analysis [J]. J Hypertens. 2019 Jul; 37(7):1532-1534
7. Bianchi C， Miccoli R， Prato S D. Hyperglycemia and Vascular Metabolic Memory: Truth or Fiction? [J]. Curr Diab Rep. 2013 Jun; 13(3):403-10.
8. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus [J]. New England Journal of Medicine. 1993; 329(14):977-86.
9. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes [J]. NEJM. 2005; 353:2643-53.
10. Qiuhong Gong， Ping Zhang， Jinping Wang， et al. Changes in Mortality in People with IGT Before and After the Onset of Diabetes During the 23-Year Follow-up of the Da Qing Diabetes Prevention Study [J]. Diabetes Care 2016; 39:1550–1555
11. Itoh H， Kurihara I， Miyashita K， Tanaka M. Clinical significance of “cardiometabolic memory”: a systematic review of randomized controlled trials [J]. Hypertens Res. 2017; 40:526–34.
12. Rosenberg L， Kaufman DW， Helmrich SP， Shapiro S. The risk of myocardial infarction after quitting smoking in men under 55 years of age [J]. N Engl J Med. 1985; 313:1511–4.
13. Meguro S， Kabeya Y， Tanaka K， Kawai T， Tomita M， Katsuki T， et al. Past obesity as well as present body weight status is a risk factor for diabetic nephropathy [J]. Int J Endocrinol. 2013; 2013:590569.
14. Nelson M R ， Chowdhury E K ， Doust J ， et al. Ten-year legacy effects of baseline blood pressure ’treatment naivety’ in the Second Australian National Blood Pressure study [J]. Journal of Hypertension， 2015， 33(11):2331-7.
15. Beckett N S ， Peters R ， Fletcher A E ， et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older [J]. Minerva Medica， 2008， 100(1):25.
16. Hiroshi I ， Isao K ， Kazutoshi M . Organ memory: a key principle for understanding the pathophysiology of hypertension and other non-communicable diseases[J]. Hypertension Research， 2018. 41: 771-779.
17. Volpe M， Cosentino F， Tocci G， et al. Antihypertensive Therapy in Diabetes: The Legacy Effect and RAAS Blockade [J]. Current Hypertension Reports， 2011， 13(4):318-324.
专家简介
张宇清，医学博士，主任医师。现任职于中国医学科学院阜外心血管病医院心内科。现任中国高血压联盟常务理事兼副秘书长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主任委员，北京高血压防治协会副会长。国际高血压学会、欧洲高血压学会会员，美国心脏病学院（ACC）会员，美国心脏病学学会(AHA)会员及AHA高血压研究理事会及脑卒中理事会成员。Journal of Hypertension、Hypertension Research、《中华高血压杂志》、《中国医学前沿杂志》等杂志编委。
长期从事高血压及心血管疾病的临床及研究工作，重点参与负责高血压大规模临床试验等循证医学研究，包括国家七五攻关课题“中国老年收缩期高血压临床试验(SYST-CHINA)，国家九五攻关课题“高血压的治疗研究-非洛地平降低并发症研究”(FEVER)，国家十一五支撑课题“高血压的综合防治研究”（CHIEF），及“中国血压正常高值人群干预研究”（CHINOM）。欧洲高血压学会-中国高血压联盟卒中后优化治疗研究（ESH-CHL-SHOT）共同协调人。国家“十三五”重大慢性非传染性疾病防控研究肥胖和高血压的生活方式和营养干预技术及策略应用研究研究骨干。参加国内外多项高血压及相关疾病的防治指南及治疗建议的编写工作，所撰写的重要论文多次为国内外高血压防治指南所引用。2005、2010和2018年中国高血压防治指南写作组成员，2014年欧洲高血压学会“国际动态血压指南”委员会成员，2017年亚洲家庭血压共识委员会成员。