抗凝经验
心房颤动的流行病学
    随着年龄增长，心房颤动（AF，简称房颤）的发病率增加。Framingham研究显示，房颤所致卒中的发病率也大幅度增加，占所有卒中的1/6。尤为重要的是，房颤患者一旦发生缺血性卒中，其致残率和致死率高。
传统的房颤卒中预防药物
    华法林是传统有效的房颤卒中预防的药物，既往指南推荐用于大多数有卒中风险的患者。6项大型试验（N＝2900例房颤患者）的荟萃分析显示，与安慰剂或对照组相比，华法林治疗卒中的相对风险减少64%。7项阿司匹林试验（N＝3990例房颤患者）的荟萃分析显示，与安慰剂或对照组相比，抗血小板治疗卒中的相对风险减少19%。
    随着人口老龄化，高龄房颤患者的卒中预防面临重大挑战。研究显示，年龄≥80岁患者给予华法林治疗，大出血累积比例明显高于年龄＜80岁患者。
    在临床实践中，华法林治疗的现实情况不容乐观，40%～50%需给予华法林治疗的患者因剂量监测、不利后果（如出血）、食物和药物的相互作用以及风险-效益失衡而未使用华法林；大约50%初次治疗的患者因一半的时间INR不在治疗范围内，从而使华法林的疗效欠佳。
    目前，阿司匹林仍然是华法林仅有的替代选择，但对卒中预防相对无效，需更安全、更便捷、更有效的替代华法林和阿司匹林的药物。
新型的房颤卒中预防的抗凝剂
    达比加群是一种理想的抗凝剂，它作用于Ⅱa因子，是一种直接凝血酶抑制剂，半衰期为12～17小时，80%经肾脏排泄，生物利用度为6.5%，快速起效，药物-药物间的相互作用少，无药物-食物相互作用，无需常规抗凝监测，通过特异性抑制凝血酶(血栓形成过程中的关键酶)活性，获得有效的抗栓效应。
长期抗凝治疗的随机化评估
    RE-LY试验是一项双盲、随机化、开放标签的研究，纳入18 113例有≥1个卒中风险、无抗凝禁忌证的非瓣膜性房颤患者，分为华法林组（INR 2.0～3.0，n＝6022），达比加群 110 mg bid组(n＝6015)和达比加群150mg bid组(n＝6070)。主要目的：与华法林相比，达到非劣效性。观察时间：最少1年，平均2年，最长3年。主要终点：所有卒中和体循环栓塞。安全性评估：治疗期间的出血。
    RE-LY试验结果显示：⑴与华法林相比，达比加群110 mg bid（1.53% vs. 1.69%，RR 0.91；95%CI：0.74～1.11，P非劣效性＜0.001，P优效性＝0.34）和达比加群150 mg bid（1.11% vs. 1.69%，RR 0.66；95%CI：0.53～0.82，P非劣效性＜0.001，P优效性＜0.001）的所有卒中或体循环栓塞的发生率降低；⑵与华法林相比，达比加群110 mg bid（1.34% vs. 1.20%；RR 1.11；95%CI：0.89～1.40，P＝0.35）和达比加群150 mg bid（0.92% vs. 1.20%，RR 0.76；95%CI：0.60～0.98，P＝0.03）的非出血性卒中的发生率无统计学差异；⑶与华法林相比，达比加群110 mg bid(0.12% vs. 0.38%，RR 0.31；95%CI：0.17～0.56，P优效性＜0.001)和达比加群150 mg bid（0.10% vs. 0.38%，RR 0.26；95%CI：0.14～0.49，P优效性＜0.001）的出血性卒中的发生率降低，相对风险分别下降69%、74%；⑷与华法林相比，达比加群110 mg bid（2.71% vs.3.36%，RR 0.80；95%CI：0.69～0.93，P优效性＝0.003）的大出血的发生率（血红蛋白下降≥2 g/L或输血≥2 U或关键部位出血）明显降低，达比加群150 mg bid（3.11% vs. 3.36%，RR 0.93；95%CI：0.81～1.07，P优效性＝0.31）的大出血的发生率无统计学差异；⑸与华法林相比，达比加群110 mg bid（0.23% vs. 0.74%，RR 0.31；95%CI：0.20～0.47，P＜0.001）和达比加群150 mg bid（0.30% vs.0.74%，RR 0.40；95%CI：0.27～0.60，P＜0.001）的颅内出血的发生率均显著降低。
    RE-LY试验的亚组分析表明：⑴基于CHADS2风险评分，将患者分为卒中低危（CHADS2 0～1）、中危（CHADS2 2）、高危（CHADS2 3～6）3个预设亚组，在各CHADS2 风险评分亚组中，达比加群 150 bid的卒中/体循环栓塞的发生率显著低于华法林，达比加群110 mg bid与华法林相似；各风险评分组在大出血方面， 达比加群110 mg bid优于华发林，达比加群150 mg bid与华法林相似；然而，在低度和中度风险人群中，达比加群150 mg bid相对于华法林的净临床获益似乎更为显著，交互P＝0.04。⑵根据年龄（＜65岁、65～75岁、≥75岁）和肾功能（肌酐清除率[CrCI] 30～50、51～80、＞80ml/min）分别将患者分为3个亚组，各亚组中，达比加群卒中/体循环栓塞、出血性卒中的发生率低于华法林，经年龄校正后，肾功能与治疗间的相互作用不再显著。⑶按照每个中心平均TTR（cTTR）的四分位数（＜57.1%、57.1%～65.5%、65.5%～72.6%、＞72.6%、）分为4个亚组，各亚组中，与华法林相比，达比加群减少主要终点事件的疗效与cTTR无关；cTTR越低，达比加群所有血管事件、大出血和死亡的发生率越低。
    RE-LY研究中分析了心脏电复律患者3年研究期间和心脏电复律后30天的卒中发生率，76.4% 接受达比加群110 mg bid治疗的患者、79.2%接受达比加群150 mg bid治疗的患者、85.5% 接受华法林治疗的患者在心脏电复律前连续使用研究药物≥3周，87.5% 接受达比加群110 mg bid治疗的患者、88.7% 接受达比加群150 mg bid治疗的患者、89.6% 接受华法林治疗的患者恢复窦性心律，达比加群110 mg bid、达比加群150 mg bid和华法林的卒中/体循环栓塞的发生率均很低，分别为0.8%、0.3%、0.6%；心脏电转复前无论是否接受经食道超声心动图（TEE）检查，各治疗组卒中/体循环栓塞的发生率无显著差异。
RE-LY试验：抗凝治疗的里程碑
    与华法林相比，达比加群 110 mg bid达到非劣效性，达比加群 150 mg bid达到优效性。达比加群110 mg bid的疗效与华法林相比没有统计学差异，安全性更佳；达比加群150 mg bid的安全性与华法林相似，疗效更佳。与华法林相比，达比加群预防卒中/体循环栓塞、出血性卒中的益处不受年龄和肾功能的影响。达比加群150 mg bid预防卒中、达比加群 110 mg bid减少出血以及两种剂量减少颅内出血的益处不受中心内INR控制质量的影响，且达比加群对于所有血管事件、大出血和死亡的优势在INR控制较差的中心较控制较好的中心更突出。在接受心脏电复律的患者中，达比加群可安全替代华法林用于卒中预防。达比加群安全性好，用药方案简单，不需复杂监测，是目前最有希望取代华法林的抗凝药物。
AF卒中预防的临床实践新视点
    目前，AF的治疗策略主要包括合并症的治疗、抗凝治疗、抗心律失常药物、射频消融术和心脏电复律，其首要的指导原则即保护大脑。