越来越多的流行病学资料提示，在高血压、冠心病、心肌梗死和心力衰竭患者人群中，心率增快与预后不良相关联，心率可能是高危患者心血管并发症病理生理机制共同特征，冠状动脉手术研究（CASS）提示，即使患者心率在80~100 bpm，其长期死亡风险也显著高于心率低于60 bpm者。从病理生理学来看，动脉粥样硬化、心肌缺血、心脏重构到心力衰竭整个过程中，心率增快可作为反映机体脏器结构和功能损害的综合指标。而β受体阻滞剂在治疗冠心病、心肌梗死和心力衰竭方面的巨大成功均毋庸置疑地显示出心率减慢与其改善心血管病患者长期预后之间的关系。因此，有理由推测，即使单纯减慢心率的治疗药物也可能对高危心血管病患者有益，甚至有人提出心率“越低越好”。稳定型冠心病患者，即使用现代先进的治疗措施，冠心病伴有左室功能不全的患者死亡率依然居高不下。无论对于冠心病的患者，还是正常的人群，高的静息心率是潜在可以改变的危险因素之一。并且有规模比较大且随访时间比较长的研究已经证实，无论是否合并高血压，心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素。

    伊伐布雷定（Ivabradine）是2005年批准上市的选择性窦房结If通道阻滞剂。它能减慢心率，但不影响房室传导和心室内传导，同时无心肌负性肌力作用，不影响心脏收缩功能。因此，相对具有减慢心率作用的β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，伊伐布雷定在治疗冠心病的安全性限制大为降低，事实上，伊伐布雷定的临床适应证即为冠心病心绞痛。临床研究表明， 伊伐布雷定可有效预防心肌缺血，显著减轻稳定心绞痛的症状。

    因此，当伊伐布雷定问世以后，人们终于可以直接考察单纯降低心率对冠心病患者预后的影响。如果心率减慢就能带来临床获益的话，那么，应该减慢心率达到多大幅度或降低到什么阈值可能对心血管病患者带来显著的降低心脑血管事件的好处呢？令人瞩目的BEAUTIFUL研究（Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricular dysfunction）就是在冠心病合并心功能不全的患者中评估用伊伐布雷定降低心率治疗后是否可以降低心血管性死亡率和发病率。

    BEAUTIFUL研究是一个设计严谨，实施严格的大规模国际多中心临床试验，研究于2004年12月启动，包括中国大陆和香港在内的33个国家和地区，781个中心参加，共计10 917例冠心病合并左室功能不全（射血分数小于40%）的患者入选，采用随机分组，双盲，安慰剂对照，其中5479例患者接受了每天2次口服的5~7.5 mg伊伐布雷定，5438例患者分到了安慰剂组。所有患者都接受了心血管疾病的其他药物治疗。研究的主要终点是复合心血管终点：心血管死亡、急性心肌梗死住院、新发心力衰竭或心力衰竭恶化住院。

    研究原来设定的是事件驱动，但是在研究过程中发现事件发生数高于预测。为了保证有充足的随访时间，在2007年1月，研究由事件驱动改成研究时间驱动。平均随访19个月，最短随访时间3个月，最长的随访了35个月。入选患者平均年龄65岁，其中4/5都是男性。90%的患者有心肌梗死病史，70%有高血压，40%有糖尿病。基线平均心率71.6 bpm，平均左室射血分数32.4%。绝大多数入选患者都接受了指南推荐的药物治疗，如94%的患者都接受了阿司匹林或抗凝治疗。74%的患者使用了他汀，90%的患者使用了ACE抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，87%的患者使用了β受体阻滞剂。

    结果显示，在治疗6个月时，伊伐布雷定组与安慰剂组间的平均心率的差距是7.2 bpm，12个月时为6.4 bpm，24个月时为5.6 bpm。而在心率≥70 bpm的亚组中，治疗6个月时，两组心率相差9.0 bpm，治疗24个月后相差6.9 bpm。伊伐布雷定组心血管事件发生率是15.4%，而安慰剂组是15.3%，P=0.94（95%CI 0.91 ~ 1.10)）；研究期间有1119例患者死亡，其中伊伐布雷定组为10%，安慰剂组亦为10%，P=0.55(95%CI 0.92 ~ 1.16)，心血管死亡分别为8.6%和8.0%，P=0.32（95%CI 0.94 ~ 1.22）。对于整个研究的人群而言，主要终点事件没有差别；其他预先设定的次级终点事件如死亡终点事件、心力衰竭终点事件和冠状动脉终点事件的发生率在两组间均无显著差异。

    在BEAUTIFUL研究中，与基线心率<70 bpm的患者人群相比，心率≥70 bpm的患者人群心血管终点事件发生率显著增加。
按照预先规定分析计划，在心率≥70 bpm的亚组中，伊伐布雷定组和安慰剂组主要终点事件的发生率是17%比19%，P=0.17（95% CI 0.81 ~ 1.04）。其中心血管死亡及心力衰竭住院也没有差异。但是，与安慰剂组相比，伊伐布雷定组急性心肌梗死住院率降低了36%，P=0.001，因心肌梗死和不稳定心绞痛的住院率减少了22%，P=0.023（95% CI 0.49 ~ 0.84），冠状动脉的重构降低了30%，P=0.016(95% CI 0.62 ~ 0.97)。而且这些获益都是在84%以上使用了β受体阻滞剂的基础上获得的。

    研究期间伊伐布雷定组的平均用量在6.18 mg，每天2次。研究结束时，用药组28%的患者中断治疗，而对照组只有16%。最主要的原因可能是研究药物组13%的患者有心动过缓，而对照组只有2%的患者出现此症状。

    BEAUTIFUL研究证实了第一个单纯降低窦性心率的伊伐布雷定治疗冠心病伴左室收缩功能受损的患者是安全的，而且可以和β受体阻滞剂合用。对于心率在70 bpm的冠心病或左室功能不全的患者，降低心率，可以减少致死和非致死性心肌梗死的风险。

    BEAUTIFUL研究结果对冠心病临床实践具有重要启示：（1）研究的受试患者绝大多数已经接受了指南推荐的最佳药物治疗，各种治疗冠心病和心力衰竭的药物包括抗栓药物、他汀类药物、RAS抑制剂、β受体阻滞剂和利尿剂，以及硝酸酯类药物、抗醛固酮类药物等，尽管如此，冠心病合并心功能不全患者仍然处于高危的状态：每年主要终点事件的发生率高达10%，其中一半是致死事件，尤其是心率≥ 70 bpm的患者各种终点事件的发生率更高。因此，亟需加强研究，寻找更加有效的治疗策略。（2）研究再次映证了β受体阻滞剂在冠心病治疗中的重要地位，单纯减慢心率的药物（伊伐布雷定）不能替代β受体阻滞剂。在β受体阻滞剂治疗的基础上加用伊伐布雷定具有良好的耐受性，与安慰剂相比，伊伐布雷定的副作用很少，即使在意料之内的心动过缓发生较多，大多数患者表现为无症状。（3）对心率≥ 70 bpm的冠心病合并心功能不全患者，伊伐布雷定虽然不能减少总的心血管终点事件和死亡事件，但是显著减少了冠状动脉事件包括致死性和非致死性心肌梗死以及冠状动脉血运重建的需要，这些获益是在绝大多数（84%）患者已经接受β受体阻滞剂治疗的基础上获得。因此，对已经接受β受体阻滞剂治疗而心率仍≥70 bpm的患者，可考虑伊伐布雷定的治疗，尤其是那些不能耐受β受体阻滞剂的患者。（4）究竟哪个更危险：室性心动过速或室颤，还是窦性心动过速？根据已有理论推测，就长期的预后而言，后者似乎更为重要，目前尚未明确是否由于过快心率引起血流动力学的变化，导致血流对血管壁切变力增加更多引发斑块破裂。BEAUTIFUL研究可能是在心血管医学史上探寻这个未知答案的良好开端。

    在BEAUTIFUL研究中，同样值得关注的是，高达70%患者合并有高血压。有效降压治疗对冠心病合并高血压患者的预后至关重要。2007年AHA发布的关于冠心病患者降压治疗的科学声明，强调对冠心病合并高血压患者应采取和缓降压、达标控制的策略。对于合并有稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死的高血压患者，目标血压应控制在130/80 mm Hg以 下，推荐血压控制在120/80 mm Hg以下，但降压仍应缓慢达标，如果患者同时合并有糖尿病或年龄>60岁，应避免舒张压低于60 mm Hg。综合BEAUTIFUL研究的结论和AHA的建议，对于合并冠心病的高血压患者，应选择降压和缓、不增加心率的降压药物。

    正如BEAUTIFUL研究者所指出的，BEAUTIFUL研究的结果实际上更多的是提出了新的问题，让心血管医师和研究者更深入地思考和探索。